斑马鱼在药物毒性与安全性评价系统中有优势吗?-飞凡检测的张同学带大家了解下,根据飞凡张同学收集的资料,目前国际上公认的药物毒性与安全性评估实验方法分为体外与体内实验2 种。
体外实验具有快速、高效和经济等优点,但体外实验通常不涉及药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄,因此筛选结果与整体动物试验结果可比性差。
体内实验能提供可比性较高的筛选评估结果,但实验周期较长、成本高,不适用于高通量筛选等因素又限制了该方法在药物毒性筛选领域的应用。
斑马鱼模型用于新药筛选始于20 世纪90 年代,由于其快速、经济、预测性好、可比度高的特点,目前斑马鱼模式动物已被越来越多的药物研发机构应用于药物毒性与安全性评价中。
斑马鱼评价系统应用于药物筛选具有先天的优势:
①斑马鱼实验为整体动物研究,能反映化合物吸收、分布、代谢与排泄的过程。而且,斑马鱼与人类基因组的相似度高达87% ,有与人类近似的毒性特征和信号传导通路,斑马鱼的各种器官和组织在解剖学、生理学和分子水平上已经被证实类似于哺乳动物,是一种可比性较强的模式动物。
②实验周期短,大部分实验能够在1 ~ 7 d 内完成,而大鼠等哺乳动物实验通常需要1 个月以上的时间。
③斑马鱼在受精后7 d 内全身透明( 图1) ,可结合活体染料、荧光示踪、抗体、核酸探针等方法同时观察化合物对多个器官的毒性反应。
许多药物,特别是中药、天然药物须经体内代谢后才表现生物活性,斑马鱼作为一种可同时、快速评价多种器官毒性的体内研究模型,在评价这类药物毒性与安全性方面有其独到的优势。
④斑马鱼体型小,不仅饲养成本低,而且药物用量少。斑马鱼实验的用药量通常仅为啮齿类动物实验的1 /1000 至1 /100。
⑤斑马鱼幼鱼体长只有1 ~ 4 mm,在96 孔板单孔内可以放置5 ~ 7条,可以仅利用卵黄囊中营养存活7d,是目前惟一适合于微孔板高通量、高内涵、全自动化分析的脊椎动物模型。
⑥可以结合多种给药方式: 一般来说,溶解在水环境中的小分子物质可以通过斑马鱼皮肤和鳃直接吸收。斑马鱼在受精后72 h ( hpf) 可以吞咽,此阶段之后也可以通过口服给药; 而难溶于水的药物以及大分子类药物可以通过注射到卵黄囊、静脉窦或者循环系统的方式给药。成年斑马鱼可以通过口腔插管方式给药。
⑦斑马鱼易于大量繁殖,单次产卵量高,一对斑马鱼每次可以产生100 ~ 300 个受精卵,可提供大量单组实验样本,实验统计分析结果可信度高。
综上所述,斑马鱼模型系统既具有细胞等体外实验用药量少、实验费用低、周期短、高通量等特点,又具备整体动物实验可观察多个器官、可评价药效学及药动学、可评价代谢物活性等优势。
斑马鱼模型系统现已经成功用于药物的发育毒性与致畸性、心血管毒性、肝毒性、行为毒性和肾毒性等一系列评价实验。